1990年，台湾艺校大学二年级的吴倩莲参演首部影戏，与刘德华主演《天若有情》，获得第十届香港影戏金像奖最好新演员提名。
1993年，与郭富城主演《天若有情2之矢志不移》。
1994年1月，推出首张小我专辑《全国荡子不独你一人》，夺得十大中文金曲最有前程新人金奖、叱吒乐坛新力量女歌手铜奖；主演李安执导的影戏《饮食男女》。
1996年，与张国荣携手主演影戏《夜半歌声》，荣获“长春国际影戏节”最好女主角；同年，与周润发主演影戏《和平饭店》；与刘德华再次合作，主演《天若有情3之狼烟才子》
1998年，与任贤齐合作，主演中国台湾台视拍摄的电视剧《神雕侠侣》，吴倩莲饰演小龙女一角；同年，与黎明主演许鞍华执导的影戏《半生缘》，获得第17届香港影戏金像奖最好女主角提名，荣获第四届香港影戏影评学会最好女主角。
2000年，与李亚鹏主演的中国内地电视剧《京港恋爱线》在北京电视台第一套节目标黄金档播出，吴倩莲在剧中饰演方明一角。
2002年吴倩莲出任本人网站的CEO。2005年，在电视剧《阮玲玉》中出演阮玲玉一角。2005年，在胡军主演的电视剧《楚汉风云》中饰演吕雉一角。
2006年，在汗青电视剧中《北魏冯太后》出演第一女主角，饰演16岁到49岁的冯太后。
2013年1月，参演的电视剧《唐代浪漫英雄》播出，饰演叶塘莲一角。